Nel Ventiduesimo secolo, la civiltà è dominata dalla tecnologia e costantemente alle prese con problemi come l'inquinamento e lo strapotere dei mass-media. Lo Stato, indebolito dalla corruzione e da leggi obsolete, ha delegato la lotta contro il crimine a speciali agenzie private di "sicurezza e vigilanza". Nathan Never lavora per una di queste, l'Agenzia Alfa.
In questo futuro, le città hanno assunto l'aspetto di sterminate megalopoli. Quella in cui vive e lavora Nathan non ha nome. Essa, anzi "lei", è semplicemente "la Città", palesemente ispirata alla Los Angeles di "Blade Runner" e alla Gotham City del "Cavaliere Oscuro" di Frank Miller. Un agglomerato urbano costruito su più livelli, in cui quello più basso, abbandonato da anni, è diventato una sorta di "terra di nessuno" in cui si rifugiano sbandati di ogni tipo e criminali in fuga dalla Legge. Non mancano, però, puntate in una sorta di Far West fatto di lande bruciate dal sole e dalla radioattività (come l'Australia di "Mad Max") e le avventure ad "atmosfera zero" sulla Luna (sede di insediamenti minerari e di un super-carcere) o sulle stazioni orbitanti, vere e proprie isole spaziali sospese nel buio del cosmo.
Nathan ha la forza fisica e la preparazione atletica che gli derivano dall'allenamento. Non possiede innesti bionici né poteri extra-sensoriali. Usa la pistola soltanto quando non ha alternative. All'Agenzia Alfa ha conosciuto, tra gli altri, il genio dell'informatica Sigmund Baginov e Rebecca "Legs" Weaver, collega e amica con la quale si è creato un rapporto da complici-camerati, ma nessun coinvolgimento sentimentale, che ha poi lasciato l'Agenzia Alfa per fondare una sua personale "Agency".
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